近日，广西大学医学院叶芳助理教授联合香港中文大学（深圳）杜洋教授、竺立哲教授等团队，在激动剂结合的羟基羧酸受体HCAR3结构解析方面取得重要突破。相关研究成果以“Structures of G-protein coupled receptor HCAR3 in complex with selective agonists reveal the basis for ligand recognition and selectivity”为题，发表于国际知名学术期刊 PLOS Biology。

  羟基羧酸受体（HCAR2与HCAR3）作为典型的代谢感应受体，两者同源性高达96%，是治疗血脂异常与代谢紊乱的关键靶点。然而，HCAR2的激活会引起皮肤潮红等副作用，而HCAR3的激活则无此类不良反应。目前，学界对HCAR3的结构特征与配体选择性机制仍缺乏深入理解，这在一定程度上制约了针对HCAR3的靶向药物研发。

本研究团队采用冷冻电镜技术，成功解析了HCAR3-Gi与多种激动剂结合的复合物结构，包括化合物6O（3.31 Å）、D-苯基乳酸（3.05 Å）、IBC293（3.26 Å）以及Acifran（3.18 Å），并同步解析了Acifran结合HCAR2-Gi的高分辨率结构（2.72 Å）。研究发现，化合物6O充分占据HCAR3正构结合口袋中的R1与R2区域，从而展现出较高的受体亲和力。本研究进一步结合cAMP功能实验，揭示了HCAR3与HCAR2配体选择性的关键决定因素：一方面依赖于配体与HCAR3中F107^3.32（HCAR2是L107^3.32）形成的π–π相互作用；另一方面源于由V/L83^2.60、Y/N86^2.63及S/W912^3.48等关键残基组成的HCAR3与HCAR2配体结合口袋大小差异。配体结合的HCAR3和HCAR2冷冻电镜结构的发现，为后续开发高选择性靶向HCAR3的药物奠定了重要的分子基础，有望推动新一代治疗代谢性疾病副作用更小的药物发展。

广西大学医学院为本论文的第一完成单位。医学院叶芳助理教授、香港中文大学（深圳）张芷艺、张炳皓和李辛雨为共同第一作者。广西大学医学院2024级研究生邓家喜、苗倩参与了研究工作。香港中文大学（深圳）杜洋教授、竺立哲教授、马志刚教授、扬州大学潘鑫副研究员以及深圳市亚辉龙生物科技股份有限公司钱纯亘教授为共同通讯作者。该研究获国家自然科学基金面上项目、广西自然科学青年基金以及广西大学高层次人才科研启动经费支持。

原文链接：https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov-s.vpn.gxu.edu.cn:8118/41359625/

                                                                                                                   图 文：叶  芳

                                                                                                                  一审一校：刘  旭

                                                                                                                  二审二校：朱晓鹏

                                                                                                                  三审三校：李  波